回顾慢性丙型肝炎的治疗历史,可以发现其经历了三个主要阶段,第一阶段是重组INF-α的单药治疗,持续病毒学应答率低,只有19%左右;第二阶段是重组INF-α与利巴韦林联合治疗,将持续病毒学应答率提高到41%左右;第三阶段是PEG IFNα与利巴韦林联合应用,它是目前最有效的抗病毒治疗,使持续病毒学应答率提高到69%左右。患了丙肝用什么治疗呢?
目前,PEG IFN和利巴韦林联合治疗已经成为标准化的抗丙肝病毒治疗方案。最新的指南推荐,如果没有禁忌症都应采用联合疗法;如果条件允许,尽量选用PEG IFN。
干扰素
IFN是人体内广泛存在的一组具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节活性的细胞因子。其中应用最为广泛的是IFNα,广泛用于慢性乙肝和丙肝的治疗。IFN也是最早应用于丙型肝炎的治疗药物,是目前己知的唯一可清除HCV并使肝脏组织学病变获得改善的药物。但普通干扰素的半衰期较短,每周需要多次给药,并且抗病毒效果较差。直到PEG IFNα的出现改变了这一状况,PEG IFNα的成功推出具有里程碑意义。聚乙二醇化是在IFNα分子上交联无活性、无毒性的PEG分子,从而延缓IFNα注射后的吸收和体内清除过程,其半衰期延长,因此称为长效干扰素,每周注射一次就可以维持稳定有效的血药浓度,达到持续抗病毒作用。
不同的IFN制剂的不良反应大致相似,可分为两类:一类是发生于治疗早期的不良反应,包括流感样症候群如高热、头痛及肌肉疼痛以及血细胞和血小板减少等;二是在治疗后期出现的不良反应,包括抑郁、瘙痒、脱发等,少见的还包括诱发自身免疫性疾病、糖尿病、间质性肺纤维化等。
利巴韦林
利巴韦林又称为病毒唑, 是1972年人工合成的一种核苷酸类似物,早在上世纪即在我国以及欧美批准用于多种病毒性疾病的治疗,如呼吸道合胞病毒及流感病毒感染,其可能是通过抑制RNA聚合酶发挥作用,亦有报道认为其具有免疫调节作用。
利巴韦林的主要不良反应为血性贫血和致畸作用,其它的还包括恶心、皮肤干燥、瘙痒、咳嗽和高尿酸血症等。
最新的体外丙型肝炎病毒培养法的研究成功无疑可以在很大程度上促进新型抗病毒药物(聚合酶抑制剂和蛋白酶抑制剂)的发展。这些新型抑制剂可以明显的减少丙型肝炎病毒感染肝细胞后合成的病毒产物。另外,在应用蛋白酶抑制剂时,有证据表明宿主免疫应答的重建可以加速内源性干扰素的合成。在这些新型小分子抑制剂获得临床使用许可前,我们可以对业已形成的聚乙二醇化干扰素联合病毒唑的治疗方案进行适当的修改。
治疗四周内丙肝病毒RNA的迅速消失(快速病毒学应答)可以缩短(I型、II型、III型)丙肝患者的治疗时间。对于不能取得快速病毒学应答(RVR)的I型患者,最好能够延长治疗时间到72周以最大程度上达到持久的病毒学应答(SVR)。应用丙肝病毒蛋白酶抑制剂的一期研究数据显示这是一种非常有前景的治疗方法。很显然,蛋白酶抑制剂对丙肝病毒的抑制作用是非常强的。在应用VX-950(750毫克 q8h)进行治疗过程中,有25%的患者的丙肝病毒RNA在治疗两周后即呈阴性。而SCH 503034对于聚乙二醇化干扰素联合病毒唑治疗不敏感的患者往往非常有效。
当聚乙二醇化干扰素联合蛋白酶抑制剂应用时,达到HCV RNA阴性的治疗效果的时间将会大大缩短。同样,关于聚合酶抑制剂的研究表明:联合应用聚乙二醇化干扰素(如:NM283)和聚合酶抑制剂可以增加短期内达到HCV RNA阴性的比例。而单独应用蛋白酶抑制剂则可能导致(156位点)逃避突变的发生。针对艾滋病病毒(HIV)和乙型肝炎病毒(HBV)的抗病毒治疗正是产生耐药突变的前车之鉴。
因此,联合治疗(如:同时使用一种或两种蛋白酶和聚合酶抑制剂)无疑成为了丙肝治疗的规范和标准。如果这些强效的抗病毒药物可以迅速降低病毒水平,那么传统的“干扰素+病毒唑”的治疗方案将会受到很大的冲击。因为服药剂量低而治疗周期短的新型疗法较之传统的副作用强的疗法确实存在着不小的优势。二期研究的重点将集中在联合应用蛋白酶抑制剂和聚乙二醇化干扰素时是否需要加用病毒唑上。