乙肝的变异

乙肝的变异抗病毒药物的停用，可能会造成反弹。应考虑好反弹后的相应措施。降酶药物一般都存在不同程度的反弹，应该减量停用。

乙肝的变异完全应答是抗病毒治疗的停药标准，一般在此状态下停药，反弹的几率会小一些，相对稳定一些，一般建议在达到完全应答后，继续使用抗病毒药物半年及以上，作为巩固期。

乙肝的变异对于大三的患者，抗病毒治疗的完全应答标准：肝功复常、DNA转阴、血清转换。

而对于一些特殊情况的患者的停药，请遵医嘱，比如前c变异的患者，没有具体的停药标准，医生会根据情况处理。而对于肝脏疾病严重者，在使用拉米夫定等抗病毒药物时，慎重停药，即使变异一般也不建议停药，停药可能会加重病情。停药后请注意定期随访，发现异常及时处理。

16 乙肝病毒的变异

乙肝病毒是一种高度变异的病毒，这造成乙肝治疗上的困难。变异的原因很多，有的变异是因为免疫压力下自然发生的变异，以逃避免疫系统的打击。作为药物也存在促使或对变异存在选择的作用。很多人非常恐惧变异，认为变异很可怕，其实并非如此，变异后的病毒一般活性反而会降低，只是由于变异，造成药物的应用范围窄，治疗上相对困难一些，而且致病性可能存在一定的改变。很多人有疑问，乙肝疫苗或感染乙肝后产生的抗体，是否对变异的病毒有抵抗作用呢？回答是肯定的，对于这些常见的变异，抗体均有很好的防护作用，除非在病毒发生抗体逃逸突变时，会发生免疫失败的现象。

目前对病毒的研究得知，长链DNA有4个开放性读框，分别编码HBsAg的S基因、HBcAg的C区及HBeAg的C区基因、HBxAg的X区、和DNA多聚酶的P区。这4个编码区均可发生突变，下面简单介绍一下目前临床上常见的变异：

1）S区基因突变包括S亚型点突变和抗体逃逸突变。

前者是在HBV持续感染过程中，自然出现的变异。后者是疫苗受种者或应用抗HBsAg单抗/多抗治疗的患者体内发生的变异。S区变异造成无法正确的表达Hbsag，可能呈阴性，失去了与抗-HBs的结合力，造成免疫失败。这是造成母婴阻断失败和肝移植患者HBIG治疗失败的主要原因。同时专家指出，滥用乙肝免疫球蛋白（HIBG），也可能促使变异的发生。

2）前C区变异。

以前人们普遍认为HBeAg是病毒活跃复制的标志，抗-HBe阳转表示HBV复制减少或基本停止。但根据多年临床的观察和研究，血清HBeAg阴性而抗-HBe阳性患者含有高滴度的HBV DNA，提示HBV复制活跃，原因，就是病毒前C区基因发生突变，无法正确的表达Hbeag，Hbeag呈阴性。所以前C变异的主要特征，是小三阳、DNA阳性。前C变异的发生一般是在免疫压力下自然发生，以逃避免疫的打击，所以发生前C变异后，病毒相对更难清除，而且药物的应用范围也相对局限。一般认为，干扰素对前C变异的患者，效果不好，停药易复发。而拉米夫定和其它核苷类药物对前C变异的效果较好。另外阿地福韦、恩替卡韦、LDT等正在临床试验的药物已经被证明对前C变异有效，这些药物的上市，将缓解一些患者的需求。

3） P基因区突变。

主要是常见的YMDD变异。P区基因编码病毒DNA多聚酶蛋白，HBV DNA聚合酶包含4个小的高度保守的结构域，分别为A、B、C、D区。YMDD基序是指酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸基序，位于HBV的C区，是DNA聚合酶的活性部位。拉米夫定结合于此区，干扰HBV的复制。长期应用拉米夫定治疗可导致YMDD基序中的蛋氨酸(M)被异亮氨酸(I)或缬氨酸(V)替换，后者常伴有第528位亮氨酸(L)被M替换。也可伴有其他逆转录酶编码区或HBV基因组其他位点的变异，变异发生后导致病毒对拉米夫定出现耐药性，一般拉米夫定耐药株的P基因变异多位于B区和C区，其中以C区YMDD变异最为常见；而泛昔洛韦耐药株的P基因变异多位于B区，两者较少重叠。但是存在一定的交*耐药。

4） X基因区变异，目前对该区的作用尚未充分了解，故称X区，尚有待研究。

一般拉米夫定耐药在服用半年后即可出现，一年后比例上升，以后逐年递增，具体表现为DNA重新转阳或复制程度上升，继续服用拉米夫定，仍然可以抑制野生株的复制，如果停用，造成野生株的恢复复制，可能会造成肝功波动或加重病情，尤其对于肝病严重者，应慎重停药。停药后由于变异株的活性比野生株低，野生株在一定的时间内仍然可以恢复成优势株，服用拉米夫定，仍然有效。另外，其它主要抗病毒药物，对拉米夫定耐药株无交*耐药，可以使用，包括干扰素、阿地福韦、恩替卡韦、LDT。

17 正确使用评价拉米夫定的作用

18 使用拉米夫定治疗乙肝，很多患者存有一定疑虑。媒体也曾作过一些负面报道。但是我们不能一叶障目，要客观对待之。

19 实事求是说，现今下，在我国拉米夫定无疑是被滥用了。有些医生仅仅凭患者DNA阳性，就轻易让患者服用拉米夫定，而在患者肝功正常的情况下，这样的治疗的效果无疑是低下的，长期服用造成耐药的几率很大，停药也造成一定的麻烦。同时很多患者也私自买来服用，造成不好的后果。但是我们不能因噎废食。应正确认识拉米夫定的作用，既不要轻率使用拉米夫定，也不能一概否定。需要使用的时候，不要害怕犹豫，对慢性患者的治疗是有好处的，远期能进一步的减缓肝脏的损害和纤维化。另外，由于阿地福韦和其它新药的上市，拉米夫定耐药造成的风险正在进一步减小，服用拉米夫定者不必过于担心病毒的变异和停药的反跳。